Une équipe d'agents de l'organisation internationale S.H.I.E.L.D. enquête sur les phénomènes nouveaux, insolites ou mystérieux aux quatre coins du globe, pour protéger le monde réel du surnaturel.
Quand Coulson et son équipe découvrent un nouvel Inhumain, le SHIELD se trouve nez à nez avec une autre organisation à la recherche de gens dotés de pouvoirs. Toujours touché par la disparition tragique de Simmons, Fitz prend tous les risques pour tenter de découvrir comment la ramener.
Fitz et toute l'équipe vont chercher de l'aide auprès d'un Asgardien pour essayer de percer les mystères du monolithe qui a avalé Simmons. L'agent May se retrouve à la croisée des chemins dans sa vie professionnelle comme dans sa vie personnelle.
Daisy, Mack et Coulson se lancent dans une course contre la montre pour protéger Lincoln, pourchassé par l'équipe de Rosalind, toujours à la recherche de gens dotés de pouvoirs. De son côté, Hunter montre qu'il est prêt à absolument tout pour se venger de Ward et d'Hydra.
Après avoir accepté à contrecœur de partager leurs informations avec Rosalind et l'ATCU, Coulson et son équipe partent à la recherche d'un Inhumain qui tue d'autres Inhumains. May craint que la mission que s'est fixé Hunter de tuer Ward ne prenne une dimension trop personnelle.
Après avoir été sauvée de façon spectaculaire et ramenée d'une autre planète, Simmons se remet encore de son épreuve et révèle comment elle a dû se battre pour survivre dans un monde hostile.
La tension monte alors qu'Hunter et May sont à la poursuite de Ward et d'Hydra, et que Daisy et Coulson se mettent à soupçonner l'ATCU de cacher une information capitale au SHIELD.
Daisy et l'équipe se battent pour protéger les Inhumains, alors que le S.H.I.E.L.D. découvre une vérité troublante sur l'un de ses plus grands ennemis. Fitz aide Simmons à chercher des informations pour refranchir le portail.
Le S.H.I.E.L.D. découvre des informations dérangeantes concernant l'A.T.C.U., et les projets de Ward pour détruire le S.H.I.E.L.D. prennent une tournure surprenante.
Le S.H.I.E.L.D. et Hydra s'affrontent dans un combat crucial pour Coulson. Tandis que Daisy et son équipe d'Inhumains tentent tout pour éloigner Hydra, Coulson et Fitz prennent tous les risques dans cette fin de mi-saison épique.
Coulson est déterminé à arrêter Gideon Malick et à anéantir Hydra une bonne fois pour toutes. Daisy et son équipe découvrent une Inhumaine aux pouvoirs inédits.
Coulson et le général Talbot sont contraints de faire équipe et d'assister à un symposium international sur les Inhumains, dans lequel ils soupçonnent Malick d'avoir une taupe.
Bobbi et Hunter, qui ont suivi Malick en Russie, sont pris au cœur d'un complot. Le S.H.I.E.L.D. arrive à la rescousse, mais l'équipe ne sera plus jamais la même.
Quand un groupuscule radical, les Chiens de garde, émerge avec pour projet d'éradiquer les Inhumains, l'agent Mack et son frère se retrouvent pris entre deux feux. Pendant ce temps, Simmons découvre un composé chimique puissant qui pourrait bien changer la donne pour les Inhumains.
Le S.H.I.E.L.D. part à la chasse aux informations concernant son nouvel ennemi redoutable, et un secret honteux du passé de Malick ressurgit, menaçant de compromettre son avenir chez Hydra.
L'agent Daisy Johnson réunit les Guerriers secrets pour leur première mission. Le S.H.I.E.L.D. fait des découvertes sur les pouvoirs de Hive, et doit remettre en question toutes ses croyances.
Le S.H.I.E.L.D. est ébranlé et décimé, tandis que Hive continue à mettre des Inhumains sous son emprise. Les agents Fitz et Simmons explorent une piste qui pourrait permettre de l'empêcher de nuire définitivement.
L'épreuve de force se prépare, alors que le S.H.I.E.L.D. s'attaque à Hive. Lorsque son plan diabolique est enfin dévoilé, nos héros doivent passer à l'action.
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