A Los Angeles, deux touristes viennent à l'Hotel Cortez. Iris, la gouvernante, les emmène dans leur chambre. Mais les deux filles sont attaquées par une étrange créature ensanglantée qui sort du matelas d'un lit. L'inspecteur Lowe enquête sur un double meurtre. Un appel lui suggère d'aller à l'Hotel Cortez...

Will organise un défilé de mode dans le hall de l'Hotel Cortez avec l'aide de Claudia Bankson qui travaille pour le célèbre magazine Vogue. Tristan Duffy, l'un des modèles présents, drogué et narcissique notoire, participe au défilé. Il rencontre Elizabeth qui le transforme en vampire avant de coucher avec lui. Mais Donovan les surprend...

Tristan rencontre March et promet devant lui de tuer Will après que ce dernier ait révélé ses plans de rénovation de l'Hotel Cortez. Mais Elizabeth arrive à temps et empêche Tristan d'assassiner Will. Elle explique qu'elle compte se marier avec le designer pour mieux le tuer ensuite et ainsi hériter de ses biens car elle a perdu sa fortune dans des mauvais investissements...

Pendant Halloween, Richard Ramirez se rend à l'Hotel Cortez où il pris soudainement d'une irrésistible envie de tuer. D'autres tueurs en série se présentent au comptoir de l'établissement. John rencontre ainsi de redoutable personnes comme Aileen Wuornos. Elizabeth explique à John que tous ces assassins se réunissent une fois par an, lors de la Nuit du Diable, pour célébrer leurs crimes...

Pour prendre leur revanche, Iris et Donovan complotent dans le dos d'Elizabeth avec l'aide de Ramona Royale ; de leur côté John Lowe et Sally se rapprochent.

Flashback, en 1926 : le docteur Charles Montgomery vient pratiquer un avortement sur Elizabeth. Pendant l'opération, le bébé attaque l'infirmière qui assiste Montgomery. Quand Elizabeth se réveille, le médecin lui annonce qu'elle a eu un garçon. Retour dans le présent : Elizabeth garde ce fils dans la chambre numéro 33. De leur côté, Donovan, Ramona et Iris veulent tuer l'enfant...

Deux goules sont découvertes dans l'un des couloirs barricadés de l'hôtel Cortez. Flashback en 1925 : à Los Angeles, la jeune Elizabeth entame une relation sentimentale avec Rudolph Valentino, un acteur de cinéma. Mais le jeune homme meurt prématurément et Elizabeth épouse James March. En fait, Valentino a simulé sa propre mort...

Après le soudain décès de Wren, John Lowe revient au Cortez. Il exige de savoir où se trouve le tueur aux Dix Commandements. Sally emmène le policier dans la chambre 64 et lui révèle une pièce secrète construite par March des années plus tôt. Là, John apprend la vérité : ce serait lui le tueur...

La comtesse a retrouvé son seul et unique véritable amour, Donovan, qui exige d'elle un engagement exclusif. En parallèle, il élabore avec Ramona un nouveau plan de vengeance. Pendant ce temps, une décision hasardeuse attire des ennuis à Alex. Iris tue deux nouvelles personnes au sein du Cortez et Will boucle ses préparatifs de mariage...

Natacha accepte l'invitation d'Elizabeth à rester au Cortez. Mais la jeune femme aurait dû se méfier car cela va lui être fatal. Donovan rend visite à Rudolph au motel et après un vif échange, le tue. De leur côté, John et Alex se serrent les coudes et tentent de retrouver les enfants devenus infectés. Le rapprochement de John et Alex déplaît fortement à Sally...

Liz et Iris tentent de tuer la Comtesse, mais ne réussissent qu'à la blesser avant que Donovan ne s'interpose et soit mortellement atteint par les balles. Pendant que Liz et Iris déposent Donovan devant l'hôtel, la Comtesse s'échappe. Elle est recueillie par Sally qui la soigne et lui raconte son histoire...

Liz et Iris se retrouvent responsables de l'hôtel. Leur première préoccupation est de faire cesser les meurtres. Sally et Will s'y opposent mais March y est favorable...