A New York, Sherlock Holmes, un détective brillant mais arrogant, tente de résoudre des affaires complexes, accompagné par Joan Watson, qui veille sur lui.
Les nouvelles carrières de Holmes et Watson à Scotland Yard les mènent dans l'industrie du journalisme à sensation quand un mannequin est victime d'une attaque à l'acide.
Holmes prend des mesures extrêmes pour assurer son retour à New York en comptant sur les relations peu recommandables de son père pour le faire entrer légalement aux États-Unis.
Une explosion lors d'un contrôle routier mène Holmes et Watson sur deux pistes différentes alors qu'ils tentent de déterminer si l'attaque était liée à un gang ou à une attaque terroriste.
Holmes et Watson cherchent le motif inavoué de Cassie Lenue, une jeune criminelle brillante qu'ils ont aidé à mettre en prison, lorsqu'elle leur demande leur aide pour résoudre un meurtre.
Holmes et Watson essayent de déterminer si un tueur en série qui a disparu depuis longtemps a refait surface à la suite du meurtre d'un sculpteur à New York. Watson soupçonne Holmes de lui cacher quelque chose au sujet d'Odin Reichenbach.
Holmes et Watson sont choqués par la demande de collaboration de leur ennemi, Odin Reichenbach, lorsque le milliardaire leur demande de tester son nouveau système de prévention du crime.
Holmes et Watson joignent leurs forces à celles du père d'Holmes pour faire appel à son vaste réseau criminel afin de démanteler le système de prévention du crime d'Odin Reichenbach.
Le milliardaire Odin Reichenbach fournit par inadvertance à Holmes et Watson une piste qui pourrait leur donner des preuves permettant de le traduire en justice.
En pleine bataille avec le milliardaire Odin Reichenbach, Holmes et Watson reçoivent des nouvelles d'une ancienne ennemie et amour de Sherlock, Jamie Moriarty, lors de ce dernier épisode.
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