Dans le premier épisode de la dixième saison, Dean assimile sa transformation en démon en faisant la bringue avec Crowley pendant que Sam touche le fond, à la recherche de son frère. Castiel, quant à lui, souffre du déclin de sa grâce.

Alors que Dean devient plus agressif, Crowley explique que la Marque de Caïn réclame sa subsistance. Sam est capturé par Cole, qui cherche à se venger de Dean pour le meurtre de son père.

Alors que Sam tente de sauver Dean de la Marque de Caïn, Crowley réalise que les exploits diaboliques de ce dernier lui créent des problèmes en Enfer, et il demande de l’aide à… Castiel !

Une vague d’attaques de loup-garou survient, avec un coupable inattendu : Kate (Brit Sheridan), que Sam et Dean avaient laissé vivre.

Sam et Dean enquêtent sur la disparition d'une enseignante et découvrent une comédie musicale sur leur vie.

Sam et Dean reçoivent un message surprenant sur le portable de Bobby : son parent le plus proche a été nommé dans le testament d’une riche héritière.

Sam et Dean découvrent un démon qui fuit Crowley. Peu après, ils rencontrent Rowena (vedette invitée récurrente RUTH CONNELL), qui recrute des disciples pour leur enseigner la sorcellerie.

Le shérif Jody Mills (Kim Rhodes) reparaît, contactant Sam et Dean pour enquêter sur un corps dénué de chair.

Castiel (MISHA COLLINS) retrouve la fille de son hôte humain, qui lui demande de la faire sortir de son foyer d’accueil. Crowley doit faire face au plus grand défi de son existence.

Après le massacre, Dean, Sam et Castiel redoublent d’efforts pour trouver un remède à la Marque de Caïn, mais il n’y a rien d’utile dans la Tradition.

Sam et Dean découvrent que Charlie Bradbury (vedette invitée récurrente FELICIA DAY) est revenue d’Oz et sont sidérés d’apprendre les raisons qui l’ont poussée à devenir une tueuse brutale.

Dean se retrouve adolescent quand Hansel (d’Hansel et Gretel), devenu kidnappeur, change ses victimes en enfants pour apaiser la vilaine sorcière (LESLEY NICOL).

Sam et Dean découvrent un fantôme qui cherche à se venger d’un groupe d’étudiants, mais peinent à comprendre comment il s’y prend par l’intermédiaire d’appareils électroniques variés.

Sam, Dean et Castiel sont confrontés au retour de Caïn (Timothy Omundson), mais quand Crowley leur propose son aide, sa mère le réprimande durement.

Cole (TRAVIS AARON WADE) fait équipe avec les Winchester pour résoudre une affaire de meurtre. Ils découvrent qu’un ver Khan infecte ses victimes et les change en tueurs.

Quand Crowley capture Olivette (vedette invitée TERYL ROTHERY), la prêtresse du Grand Coven, Rowena plaide sa cause, espérant être à nouveau autorisée à pratiquer librement la magie.

Alors que Sam et Castiel suivent une nouvelle piste sur la Marque de Caïn, Dean et Rowena s’affrontent.

Charlie Bradbury annonce à Sam et Dean qu’elle a trouvé le Livre des Damnés, qui pourrait les aider à débarrasser Dean de la Marque de Caïn. Castiel et Métatron prennent la route.

Sam part à la recherche d’une boîte magique fabriquée par Magnus, un ancien Homme de Lettres. Il espère qu’elle pourra guérir Dean de la Marque de Caïn.

Claire Novak trouve une piste qui pourrait conduire à sa mère. Castiel demande à Sam et Dean de l’aider, mais il y a des chances pour que tout ne finisse pas comme Claire l’espère.

Enquêtant sur un meurtre bizarre, Sam et Dean retrouvent une nouvelle fois la famille Styne. Charlie et Rowena doivent travailler ensemble sur le Livre des Damnés.

Dean décide de régler lui-même le problème des Stynes tandis que Sam essaie de se plier à son choix.

Dean prend une décision étonnante concernant la Marque de Caïn, ce qui aura des conséquences pour Sam comme pour lui. Crowley et Rowena s’affrontent.