En 2003, une infection est à l'origine d'une pandémie mondiale. Joel prend la fuite avec sa fille Sarah et son frère Tommy. 20 ans plus tard, il vit à Boston, dans une zone de quarantaine que dirige la FEDRA, une agence très stricte. Avec sa partenaire Tess, Joel fait de la contrebande. Un groupe rebelle leur confie la jeune Ellie et leur demande de l'emmener jusque dans le Massachussetts.

En 2003, à Djakarta, un scientifique indonésien fait une terrible découverte et fait des préconisations au gouvernement pour éviter une pandémie. En 2023, Joel et Tess s'échappent de la zone de quarantaine tandis qu'ils se frayent un chemin parmi les infectés, dans les ruines de Boston, depuis longtemps abandonnée. Ellie leur explique la raison pour laquelle elle doit se rendre à l'Ouest.

Joel et Ellie suivent les instructions de Tess et se mettent en route pour retrouver Bill et Frank. Joel profite du trajet pour apprendre à la jeune fille que le gouvernement a exécuté des innocents au début de la pandémie. En 2007, Frank découvre le camp où s'est retranché Bill, qui accepte de l'accueillir. Des années plus tard, Frank contacte Tess par radio, et une amitié se noue entre eux.

Poursuivant leur route vers le Wyoming en traversant le Missouri, Joel et Ellie se connaissent un peu mieux et ont développé une certaine complicité. Alors qu'ils font un détour pour voir les ruines de Kansas City, les deux voyageurs tombent dans une embuscade tendue par un homme simulant une blessure. Ils découvrent alors que certains humains sont prêts à tout pour survivre.

Henry et Sam proposent une trêve provisoire à Ellie et Joel. Ce dernier se verrait bien prendre un autre chemin, mais Henry suggère qu'il quitte la ville ensemble en empruntant des tunnels souterrains qu'il est le seul à connaître. Alors que Henry fait un aveu à Joel, son frère Sam sympathise avec Ellie. Toujours lancée à leurs trousses, Kathleen ne recule devant rien pour se venger.

Quelques mois plus tard, Joel et Ellie atteignent la petite communauté prospère de Jackson. Joel y retrouve Tommy, dont la femme Maria est enceinte. Joel confie à son frère les particularités de l'adolescente et ses craintes concernant sa santé mentale. Il craint de ne pas pouvoir amener sa protégée à bon port.

Joel et Ellie trouvent refuge dans une maison abandonnée. Convaincu qu'il va bientôt mourir, l'homme presse l'adolescente de partir. Celle-ci se remémore l'école militaire où elle était allée avec son amie Riley. Cette dernière s'était enfuie pendant trois semaine, tandis que Ellie s'attirait des ennuis.

Joel est mourant et a besoin de soins. Après avoir longuement hésité à le laisser seul, Ellie décide d'aller chercher du secours. Pour la première fois depuis leur rencontre, la voilà livrée à elle-même dans le froid et la neige. En chassant un cerf, elle tombe sur David, un prêtre, et James, qui appartiennent à un groupe d'humains non infectés qu'ils lui proposent de rejoindre. Ellie se méfie.

Joel et Ellie atteignent le but de leur long voyage : le camp des Lucioles. Ils espèrent pouvoir utiliser l'immunité d'Ellie pour développer un remède contre le virus. Mais à peine arrivés, tous deux tombent dans une embuscade. A son réveil, Joel découvre qu'Ellie va subir une opération qui pourrait la tuer.