Shaun Murphy, un jeune chirurgien brillant, est atteint du syndrome d'Asperger, ce qui lui donne des capacités cognitives hors norme, mais l'empêche d'établir des relations humaines normales. Il commence à travailler dans un hôpital prestigieux, où il doit faire ses preuves et arriver à gérer sa différence...

C'est le premier jour de Shaun à l'hôpital Saint-Bonaventure, et il est arrivé avec cinq minutes de retard. Claire tente de prendre sa défense, mais Shaun se fait recadrer par Melendez et affecter aux tâches subalternes pour la journée : corvée de consultations d'urgence et formalités administratives...

Shaun fait la connaissance de Léa, sa voisine de palier. Claire apprend que Chuck, un patient en insuffisance hépatique, va pouvoir bénéficier d'une greffe de foie. Alors que Jared reste pour préparer le patient et faire les examens préalables, Claire est envoyée avec Shaun à San Francisco récupérer le greffon...

Shaun a beaucoup de mal à vivre tout seul. Il se braque lorsque Glassman lui parle d'une possible aide à domicile. A l'hôpital, Claire et Shaun s'occupent d'une actrice porno qui souffre d'un fibrome. De son côté, Melendez est face à un cas difficile : une femme malade, dont le foetus est atteint d'une tumeur...

Dans la salle d'examen de l'hôpital, Shaun Murphy croise un jeune patient qui lui rappelle son frère décédé, Steve. Les parents de ce malade lui cachent la vérité sur son état de santé. Murphy essaie de comprendre pourquoi ils refusent de dire à leur fils qu'il est atteint d'un cancer avancé...

Jared, Claire et Shaun sont de garde de nuit aux urgences sous les ordres du docteur Lim. On leur amène les passagers d'un bus accidenté. Le véhicule, qui transportait des mariés et leurs invités, a fait un tonneau et a pris feu. Plus tard, Claire prend en charge une patiente qui a eu la carotide sectionnée...

Shaun s'occupe d'un jeune patient atteint d'autisme. Or, ses parents refusent que Shaun soit présent en salle d'opération. De son côté, Claire lutte contre le traumatisme causé par la mort d'une patiente. Le docteur Glassman constate son malaise. Parallèlement, Jared s'occupe du pacemaker d'un patient...

Alors qu'il effectue ses achats chez un petit épicier de quartier, Shaun assiste à un cambriolage. Son handicap et ses difficultés à communiquer le mettent alors en grave danger. Après cet événement dramatique, le docteur Aaron Glassman s'inquiète et se demande s'il réussit à aider efficacement le jeune médecin...

Dans le cadre d'un programme humanitaire, le personnel de l'hôpital prend en charge un enfant venu du Congo, qui souffre d'une malformation cardiaque. Le docteur Melendez a des doutes quant au protocole d'intervention. Le docteur Shaun fait de son mieux pour que l'intervention se déroule au plus vite...

Glassman essaie de convaincre Shaun de rencontrer Melissa, une psychothérapeute. Mais cette perspective rend Shaun nerveux. Pour éviter de l'affronter, il décide de dormir à l'hôpital. Claire, de son côté, est aux prises avec le docteur Coyle, qui utilise sa position pour lui faire des propositions douteuses...

Shaun a trouvé refuge chez sa voisine, Lea. Celle-ci lui propose de partir en voyage pour l'aider à faire le point et se vider la tête. L'heure est à l'expérimentation pour Shaun. Il apprend à conduire, à boire et même à embrasser. Malheureusement Léa lui annonce qu'elle va bientôt déménager...

Seule Jenny s'est réveillée après l'intervention de séparation des siamoises. Katie, elle, n'a plus d'activité cérébrale. Après son escapade de deux jours, Shaun revient à l'hôpital comme si de rien n'était. Il se fait vertement tancer par Melendez et Andrews, puis par Glassman, à qui il annonce alors qu'il veut quitter l'hôpital...

Claire et le docteur Lim s'occupent d'un patient qui multiplie les anévrismes alors qu'il est sous traitement. Elles se rendent compte que les apparences sont trompeuses et que la femme du patient, à première vue dévouée, cache un lourd secret. Shaun soupçonne une patiente d'être liée au terrorisme...

Morgane, l'interne qui travaillait avec le docteur Coyle, se retrouve intégrée au groupe de Jared, Claire et Shaun. Elle est prête à tout pour s'imposer. Shaun, qui traite une patiente atteinte d'un cancer, découvre qu'elle est biologiquement parlant un homme. Il doit adapter le traitement et parler avec la famille...

Le docteur Alex Park rejoint l'équipe de Melendez. Cet ancien policier ne voit pas d'un très bon oeil le transfert à l'hôpital d'un prisonnier inculpé pour meurtre. Shaun et Morgan soignent une jeune fille atteinte d'une grave maladie, et dont le coeur doit être replacé dans la cage thoracique...

Hunter, un des premiers patients de Melendez, paraplégique suite à un accident, le consulte pour une douleur aux cervicales. Les images révèlent que la lésion des vertèbres s'est réparée et qu'une tumeur s'est développée à cet endroit. Melendez explique à Hunter que l'ablation de la tumeur lui permettrait peut-être de remarcher...

Le docteur Andrews doit opérer une jeune fille atteinte du syndrome de Moebius, une pathologie qui l'empêche de sourire. Shaun ne comprend pas qu'on puisse mettre sa vie en danger pour un sourire. Claire et Morgan sont confrontés à une usurpation d'identité. Mais les apparences sont parfois trompeuses...

L'équipe tente de découvrir ce qui a pu causer les curieuses blessures d'un étudiant avant que son état ne s'aggrave. Shaun aimerait redevenir ami avec Glassman. Celui-ci lui révèle qu'il est condamné par un cancer. Shaun, distrait au cours d'une opération, perd son bistouri. Claire et Morgan s'en aperçoivent...